Études
de Référence en Thérapeutique
Cardio-Vasculaire
- Retour
au sommaire
>
Modalités et critères de sélection
des études
Le recensement des
études est basé notamment sur la lecture
régulière des Current Contents et sur des
recherches spécifiques par les méthodes
traditionnelles et par Medline. Nous avons trouvé
des sources complémentaires dans les ouvrages de
Haïat et Leroy (3, 4) pour la période
1980-1994, ainsi que dans les nombreuses
méta-analyses publiées au cours des
dernières années. Il est sans aucun doute
impossible d'éviter des omissions, et nous nous
efforcerons de les corriger, au besoin avec un peu de
retard.
Notre travail devait
initialement inclure l'ensemble des pathologies
rencontrées dans la pratique cardiologique et
cardiovasculaire. Néanmoins, nous en avons
volontairement exclu la pathologie veineuse
thromboembolique, en particulier parce que les
études contrôlées
réalisées dans ce domaine ont le plus
souvent été effectuées dans des
contextes complètement différents de la
pratique cardiologique courante (chirurgie
générale ou orthopédique
habituellement), ainsi que la pathologie
cérébro-vasculaire aiguë, parce
qu'elle est traitée en milieu neurologique. Nous
avons, en revanche, retenu dans notre travail la
prévention primo-secondaire de la pathologie
cérébro-vasculaire, du fait de son
incidence importante en cardiologie.
Décidés
à respecter scrupuleusement les clauses
indiquées dans le chapitre
précédent, nous nous sommes
évidemment heurtés à certaines
difficultés, qui tiennent avant tout à des
présentations ambiguës ou incomplètes
dans les publications.
1) Les
investigateurs n'ont pas toujours précisé
clairement que l'analyse était faite selon
l'intention de traitement (l'information
étant heureusement le plus souvent présente
ces dernières années). Nous avons
néanmoins retenu les études où cette
information faisait défaut, lorsque par ailleurs
tout laissait supposer que l'analyse était faite
selon l'intention de traitement.
2) Les indications
sur la puissance de l'étude manquaient de
façon non exceptionnelle, alors qu'elles sont de
plus en plus habituellement présentes.
Nous rappelons que la
puissance d'une étude désigne sa
capacité à mettre en évidence une
différence qui existe effectivement entre les
traitements comparés. Si b est le risque de ne pas
mettre en évidence une différence qui
existe, la puissance est égale à 1 - b .
Une puissance de 0,70 signifie donc que l'étude a
70 % de chance de détecter de manière
significative la différence testée d entre
les groupes comparés (au risque a prévu),
si cette différence existe.
Nous avions initialement
envisagé d'exclure les études dont la
publication ne comportait aucune information sur la
puissance. Ceci nous aurait conduit à ne pas
retenir certaines études manifestement très
puissantes (ISIS 2, par exemple), où le calcul
d'effectif, permettant le calcul de la puissance,
n'était pas mentionné. Dans les cas
douteux, il nous a donc paru préférable
d'estimer celle-ci a posteriori en recourant
à la formule classique :
où pa et pb
sont les probabilités des incidents dans les
groupes a et b pendant la durée de l'étude
(nA et nB étant les
effectifs de ces
groupes
n est l'effectif de
chacun des groupes, supposés égaux (en cas
d'inégalité n est tel que 2/n = 1/nA +
1/nB)
a est le risque de
première espèce
b est le risque de
seconde espèce, d'où l'on déduit la
puissance (égale à 1 - b )
z est lu sur la table
correspondante pour la probabilité indiquée
en indice
Pour effectuer ce calcul
pour une étude donnée, nous fixions
arbitrairement a à 0,05 (qui est la valeur du p en
dessous de laquelle le résultat est
considéré comme statistiquement
significatif) ; l'effectif était donné par
la publication ; nous utilisions pour pb l'incidence du
critère majeur dans le groupe contrôle
pendant la durée de l'étude. La
difficulté étant évidemment de fixer
la différence (pa - pb), représentant la
différence d'incidence attribuable au traitement
testé, et afin d'éviter au maximum de faire
intervenir notre propre subjectivité, nous avons
eu recours, selon les possibilités, par ordre de
préférence décroissante :
.
- à la
réduction relative de risque estimée par
une méta-analyse des études
disponibles pour des traitement similaires,
testés dans des pathologies similaires.
- à la
réduction relative de risque adoptée
dans le calcul d'effectif par une étude
aussi similaire que possible.
- exceptionnellement,
à la réduction relative de risque
observée dans une étude de grande
importance, aussi similaire que possible.
Les incidences
observées dans les groupes contrôles
étant le plus souvent inférieures à
celles utilisées dans les calculs d'effectifs (qui
de ce fait conduisent à surestimer la puissance),
nos modalités de calcul risquaient d'aboutir
à une puissance globalement plus faible que celle
des études pour lesquelles on disposait d'un
calcul d'effectif a priori, dont la puissance est
généralement au moins égale à
0,80. Pour cette raison, nous avons admis des
études dont la puissance était,
d'après notre estimation, au moins voisine de 0,70
(choix évidemment arbitraire).
Bien que
l'évaluation de la puissance demeure approximative
pour de multiples raisons, ce critère de puissance
nous a parfois amenés à exclure certaines
études généralement
considérées comme de "grandes
études". Si nous prenons l'exemple de la
Physician's Health Study [5, 6], l'effectif de
l'étude (22071 sujets) ne permet pas d'atteindre
une puissance suffisante pour le critère
défini comme étant le critère majeur
(mortalité cardio-vasculaire) : b = 0,83 (soit une
puissance de 17 %) pour a = 0,05 ; ce qui était
très loin des exigences basales. Nous sommes bien
conscients que si l'infarctus du myocarde avait
été choisi comme critère majeur, la
puissance aurait été largement suffisante
(supérieure à 0,90), mais la rigueur de
l'analyse que nous nous sommes imposée repose sur
le respect des décisions prises a priori
par les auteurs. D'autres études
considérées habituellement comme
importantes ont ainsi dû être
rejetées.
3) La
détermination des critères de jugement
fixés a priori, fondamentale pour
l'analyse critique, peut parfois poser des
problèmes insolubles, devenus heureusement plus
rares ces dernières années.
- Il n'est pas
très fréquent qu'on dispose d'une
publication nettement antérieure à la date
de clôture de l'étude (article
décrivant le protocole), indiquant sans
ambiguïté le (ou les) critère(s)
majeur(s) ayant servi au calcul d'effectif, ainsi que le
(ou les) critère(s) secondaire(s). Dans les autres
cas, il est permis de se demander si les critères
indiqués lors de la publication sont exactement
identiques à ceux qui avaient été
prévus initialement.
- Certaines
difficultés tiennent à une syntaxe
ambiguë, dont la plus fréquente consiste
à faire figurer plusieurs accidents reliés
par un et, sans que l'on puisse savoir s'il
était prévu de les utiliser comme des
critères séparés, ou comme un
critère combiné.
- On peut
également manquer d'indication précise sur
la hiérarchie des critères, dont on ne sait
lequel a été fixé a priori
comme devant être le critère majeur. Les
indications à ce sujet peuvent être
contradictoires au sein d'une même publication, ou
d'une publication à l'autre pour la même
étude.
D'une manière
générale, nous avons adopté comme
règles :
- de retenir
strictement pour critères de jugement ceux qui
étaient indiqués dans la publication
préliminaire, sauf si les modifications
ultérieures étaient clairement
justifiées et mentionnées comme
antérieures à toute connaissance des
résultats ;
- en cas
d'ambiguïté, de retenir constamment pour
critère majeur celui qui avait
été utilisé pour le calcul
d'effectif ;
- à
défaut, de retenir les critères
annoncés comme tels, et sans
ambiguïté, dans la publication terminale
;
- à
défaut, d'utiliser l'exposé des
objectifs de l'étude pour déterminer les
critères apparaissant respectivement comme
majeurs et secondaires, en précisant bien
l'ambiguïté dans la critique
méthodologique.
A ces critères,
nous avons donc adjoint systématiquement la
mortalité totale, en précisant si elle
figurait parmi les critères fixés a
priori par les auteurs.
Nous rappelons que si
nous n'avons retenu en principe que les études
dont le critère de jugement majeur était un
accident clinique plus ou moins irréversible, nous
avons fait quelques exceptions - dont nous admettons
qu'elles sont contestables - tenant à des
critères mixtes associant un accident
clinique et une caractéristique d'autre nature
(c'est le cas dans les études SAVE et SCATI). Le
lecteur a en effet toute possibilité
d'interpréter ce type de critère, notamment
en fonction de la part respective des composantes du
critère dans le nombre total des sujets
répondant au critère
combiné.
4) Les effectifs
des perdus de vue, que nous avons voulus
inférieurs à 10 % pour le critère
majeur, sont quelquefois omis dans les publications. Dans
ce cas, nous n'avons pas exclu l'étude de notre
analyse, mais simplement signalé que le nombre de
perdus de vue n'était pas
indiqué.
5) Toute
étude laissant suspecter un biais grave a
été exclue. C'est par exemple le cas de
MAPHY [7] (sous-étude de HAPPHY,
étude comparant diurétiques et b -bloqueurs
dans l'HTA), pour laquelle on a de sérieuses
raisons de penser qu'il s'agit d'une étude
décidée a posteriori et
dépendante des résultats d'HAPPHY.
L'étude américaine de la sulfinpyrazone
dans le post-infarctus a été maintenue,
malgré des fautes méthodologiques
manifestes de la part des auteurs, grâce à
la correction apportée plusieurs années
après la parution de l'étude par les
experts de la FDA.
Comme il était
impossible de faire figurer dans notre travail l'ensemble
des études rejetées avec leurs causes
d'exclusion, nous avions pris le parti de n'en faire
figurer aucune ; néanmoins nous avons
accepté quelques études contestables, en
faisant part des éléments litigieux, et
afin de laisser le lecteur juge.
Références bibliographiques
3) Haïat R.,
Leroy G. - Les grands essais cliniques en
thérapeutique cardiovasculaire. Editions
Frison-Roche. Paris 1991
4) Haïat R.,
Leroy G. - Les grands essais cliniques en
thérapeutique cardiovasculaire - II. Editions
Frison-Roche. Paris 1996
5) The Steering
Committee of the Physician's Health Study Research Group.
- Preliminary report : Findings from the aspirin
component of the ongoing Physician's Health Study. N
Engl J Med 1988 ; 318 : 262-4
6) Steering
Committee of the Physician's Health Study Research Group.
- Final report on the aspirin component of the ongoing
Physician's Health Study. N Engl J Med 1989 ;
321 : 129-35
7) Wikstrand J.
et al. - Primary prevention with metoprolol in
patients with hypertension. Mortality results from the
MAPHY Study. JAMA 1988 ; 259 :
1976-82
asculaire et
Pneumologique Louis-Pradel - BP Lyon-Montchat- 69394 LYON
Cedex 03